木落识岁秋，瓶冰知天寒。衰老，即增龄性衰老，阐发为一系列难以逆转的组织器官健全水平与职能降落，导致衰老有关疾病如阿尔兹海默症、心血管疾病和骨关节炎等的高发。随着现代科技的发展，人们逐步意识到过问衰老快率和寿命长度，或能防治衰老有关疾病、实现健全衰老？蒲腥嗽苯ダ系男滦妥暄屑际跤爰膊∧Ｐ徒岷，寻根究底，发现衰老过程中干细胞耗竭增长、衰老细胞断根率削减、细胞间通讯扭转以及营养感触失调，且衰老细胞阐发出基因组不不变、表观遗传建饰扭转以及端粒缩短等特点。然而，“知天命”并不蹬宗“听天由命”。当前，科研人员将眼光聚焦于幼分子药物医治、干细胞医治、基因医治、科学节食以及活动等方面，进展通过对特定组织器官或机体的衰老水平进行过问，从而推进生理上维持更年轻和更健全的状态。

① 幼分子药物过问

寻找可过问衰老过程以及耽搁健全寿命的“灵丹妙药”是衰老钻研的一个关键方面。目前最具远景的延缓衰老药物重要有雷帕霉素、二甲双胍、亚精胺、NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）补充剂、Senolytics类药物等。这类药物通常在模式动物甚至是人体内阐发出显著的延缓衰老成效，且副作用低，安全性好，是延缓衰老药物界的“扛把子”。

以mTOR抑造剂雷帕霉素为例，早在2009年便被证明可能耽搁老年幼鼠的寿命，分歧的钻研批注其除了能延缓衰老，还能提高健全寿命，对衰老有关疾病如改善认知水平，预防癌症都佑装奇效”。雷帕霉素目前已通过FDA核准并使用于临床医治。

二甲双胍在线虫和幼鼠中已发现拥有耽搁寿命的作用，而在人体中，一项Cardiff大学回首性钻研报路二甲双胍医治的II型糖尿病患者的中位数生计功夫比非患者更长。2015年，美国FDA还通过了TAME（Targeting Aging With Metformin）项目发展二甲双胍人体衰老过问钻研。

亚精胺水平随衰老而降落，已有钻研报路饮食中补充亚精胺能够耽搁酵母、线虫、果蝇和幼鼠的寿命。2011年，Hadassah-Hebrew大学的科学家发现亚精胺能推进人毛发成长和上皮干细胞职能。2019年，牛津大学Anna Simon等人发现亚精胺减慢人类B细胞衰老快率。

此表，幼有名气的NAD+也不甘示弱，多项幼鼠的钻研批注，它可能耽搁健全寿命，如Shin-ichiro Imai及Rafael de Cabo团队发现烟酰胺单核苷酸或烟酰胺处置幼鼠可能改善幼鼠健全状态。

近期的“不老药”新秀Senolytics类药物逐步为人们所知，这类药物最显著的特点就是能靶向断根衰老细胞。Senolytic药物可延缓或抑造动脉粥样硬化、糖尿病、肌少症和骨关节炎等衰老有关疾病。例如James L. Kirkland团队使用断根衰老细胞的药物（达沙替尼和槲皮素组合）处置幼鼠，显著提宏伟哥幼鼠的身段机能且耽搁寿命。邓宏魁团队开发了SSK1药物，可能靶向半乳糖苷酶解除衰老细胞，减轻衰老幼鼠的炎症反映，改善机体职能。也有不少药物公司，如Senolytic Therapeutics已发展此类药物的开发。

不仅如此，“长命套餐”还参与了奥替普拉、维生素C、槲皮素等成员，中科院刘光慧团队钻研发现这些药物可能延缓人类干细胞衰老。相信将来将有更多合用于临床的延缓衰老幼分子药物被挖掘与钻研，减轻衰老有关疾病患者的职守，提高生涯质量。

② 干细胞医治

衰老过程还与干细胞数量和活性降低有关，而干细胞是受损组织或细胞再生潜力的起源。近年来，诱导多能干细胞（iPSC）、间充质干细胞（MSC）在再生医学和衰老有关疾病过问领域中备受关注。

诱导多能干细胞准则上能够分化成各种类型的细胞，如成纤维细胞、神经细胞和血管内皮细胞等；间充质干细胞也拥有肯定的分化能力，能分化为成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞、肌细胞等。临床上，将分化的细胞移植至炎症或分歧受损部位，通过产生拥有生物活性的化学因子来推进受损组织建复。

这类干细胞疗法已被证明能够医治很多衰老有关疾病。如Tom K Kuo等人利用骨髓起源的幼鼠间充质干细胞移植，成功援救了尝试性肝衰竭症状，推进肝脏再生，为肝脏疾病的医治提供了一种可能的代替器官移植的医治步骤。Damian Garcia-Olmo等人利用脂肪间充质干细胞移植医治克罗恩病，该钻研已进入三期临床试验，一年后随访康复率可达50%。

2018年，中科院周琪和胡宝洋团队在帕金森病猴模型中进行人胚胎干细胞起源的神经细胞移植医治的尝试并获得了显著成效，目前已经发展首批临床钻研。这些报路批注，干细胞医治在多种组织方面拥有推进再生与缓解衰老有关疾病有宽泛的利用远景。

③ 基因医治

除了在干细胞水平进行衰老过问表，基因医治也是衰老钻研的关键一环。它可不是科幻电影中的“黑科技”，而是指利用非药物或手术伎俩，将基因片段导入细胞中进行疾病过问的医治步骤。传统的步骤是利用沉组的病毒载体进行基因导入，CRISPR/Cas9技术问世后，其成为基因医治的壮大助力。利用基因医治可能缓解甚至逆转个别的衰老表征，从而使组织或器官“年轻化”。

早在1998年便有科学家尝试用病毒载体诱导胰岛素样成长因子IGF-1的表白，从而逆转了幼鼠骨骼肌中与春秋有关的变动。经过医治的老年幼鼠的体力比对照组加强了30%；褂凶暄型ü蛞街卧龀ざ肆５鞍赘春衔颰RF1表白，能有效改善老年幼鼠的认知职能、肌肉能力、慢性血虚等衰老有关病理特点。美国索尔克钻研所的科研人员通过对Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4沉编码因子的间歇性诱导表白，诱导细胞沉编程，发现能逆转早衰症幼鼠的衰老表征，并使幼鼠寿命耽搁了30%。不仅如此，该钻研所还报路通过CRISPR/Cas9基因编纂的基因医治可能削减因LMNA基因缺点产生的有毒蛋白Progerin，从而抑造Hutchinson-Gilford早衰综合征（HGPS）幼鼠中的早衰表型。此表，刘光慧团队初次从概想上证了然通过基因导入干细胞“年轻化”因子如DGCR8、CBX4、YAP/FOXD1、CLOCK等医治骨关节炎的可行性，为衰老有关疾病的过问提供了全新的解决规划，在老年医学和再生医学中拥有辽阔的利用远景。

值得一提的是，基因编纂技术结合干细胞疗法是近年来中备受瞩主张衰老过问伎俩。用于基因医治的刷新后干细胞起源于患者自身，拥有预防自身免疫、安全性高的优势。干细胞与基因医治在衰老过问和再生医学领域已经获得了显著进展。例如，刘光慧等人利用抗氧化转录因子NRF2基因的遗传个性，采取第三代腺病毒载体HDAdV介导的基因编纂技术定向刷新人类胚胎干细胞，并通过定向分化获得加强型间充质干细胞。刷新后的加强型干细胞在移植医治幼鼠后肢缺血中阐发出更优的有效性及安全性。此表，团队还通过靶向编纂单个长命基因FOXO3，产生了世界上首例遗传加强的人类血管细胞。这些工作为索求利用遗传加强型（干）细胞移植实现组织器官再生建复及延缓机体衰老提供了可能性，为索求基因医治过问衰老有关疾病提供了沉要理论凭据。

④ 自动健全

自动健全是“健柯废龄化”的向导，科学节食和适量活动是积极应对老龄化社会的“大势所趋”？蒲Ы谑常防锵薅龋┦且恢滞ü骷跽Ｒ沉炕蛳骷跏称分腥攘可闳氲墓始苛，这种方式被证明可能耽搁寿命，预防衰老有关疾病，进而耽搁健全寿命。传说中的“酒足饭鼓”其实并不能实现高质量的生涯状态，而刚好大量食品的冗余会加沉肠胃职守，且肥胖带来的高血压和糖尿病让人们苦不胜言。长达近百年的钻研发现，科学节食对酵母、果蝇、线虫和哺乳动物均有肯定的延缓衰老成效？蒲Ы谑衬艿骺叵吡Ｌ逋纭⒊凉构趸锩柑宓⒏橄叱媸倜。节食介导表观遗传调控影响衰老，在肯定水平上阻止衰老有关的DNA甲基化、组蛋白建饰和染色质沉塑变动？蒲Ы谑衬芡平砉鄣骺匾蜃覵irtuins家族的表白或其酶活性从而耽搁寿命。近期，中科院刘光慧团队针对衰老过程中组织器官的异质性和复杂性，绘造了节食前提下的大鼠高通量单细胞和单核转录组图谱，揭示了科学节食调节多组织免疫炎症的新型分子机造。

性命不息，活动不止。适量活动也是提高生涯质量和延缓衰老的有效方式之一。春秋增长带来的肌肉质量降落和骨密度削减会使老年人行动不似早年方便，分歧活动或操练方式则会阻止这种退行。活动带来的有利影响并不仅限于肌肉，有关钻研也发现定期骑行的人不仅力量没有失落，身段脂肪或胆固醇水平也有所限度。且磨炼可良性刺激大脑海马体活动，抵抗抑郁提高影象力，抑造脑萎缩，为预防神经退行性系统疾病带来但愿？蒲腥嗽比贤柿康幕疃茉龀ぱ貉泛托律艿奶焐，远离静脉血栓栓塞症。适量活动还会增长体脂点火从而提高极端环境中的耐力，且通过一系列的信号传递推进健全线粒体天生、糖脂能量代谢平衡和氧自由基断根来；と颂褰∪。北京大学韩敬东团队发现节食或活动过问也能通过染色质沉塑蛋白Chd1抑造非编码RNA和转座子表白从而耽搁寿命。

衰老的有关钻研目前已进入一个黄金时期，《天然》150周年特刊推出“衰老和寿命过问”钻研专题，且《天然》和《柳叶刀》在近期也别离颁布了衰老有关领域的新刊《天然-衰老》与《柳叶刀-健全长命》，旨在将影响衰老的关键成分、分子机造以及春秋有关疾病的钻研发展为一个全新领域，推动衰老过问的临床发展，意味着“健全衰老”成为性命医学领域的钻研沉点。药物疗法靶点明确，干细胞疗法推进再生，基因医治编纂可能，节食活动安全有效。然而思考到物种生物学差距以及人类遗传异质性，衰老过问措施的临床试验和系统的宽泛成立仍面对巨大的挑战，对于衰须生物学标志物的开发以及衰老水平的量化评估也至关沉要。在将来，等待会有更多颠覆性创新过问措施能有效延缓衰老，实现“健柯废龄化”的美好愿景。

（作者：王思，系中国科学院动物钻研所副钻研员；毕诗佳，系中国科学院动物钻研所博士；王俏然，系中国科学院北京基因组钻研所硕士）